Миелопролиферативные неоплазии: типы, симптомы, диагностика и лечение

Миелопролиферативные неоплазии (англ. myeloproliferative neoplasms, MPNs), ранее называвшиеся миелопролиферативные заболевания, представляют собой группу патологических состояний, характеризующихся перепроизводством клеток крови (лейкоцитов, эритроцитов или тромбоцитов). Хотя многие под словом «неоплазия» подразумевают рак, в отношение данной патологии не всё так однозначно.

Что такое миелопролиферативные неоплазии?

При миелопролиферативных неоплазиях слишком много клеток крови производит костный мозг

Миелопролиферативные неоплазии (МПН) представляют собой своеобразный вид патологии костного мозга. Под этим названием объединяется группа заболеваний, при которых продуцируется в костном мозге слишком большое количество клеток крови.

Костный мозг — это мягкая жировая ткань, расположенная в центре крупных костей. Он имеет сотовую или губчатую структуру, состоящую из высоко организованной сетки, заполненной жидкостью. Жидкость содержит стволовые клетки, а также эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, находящихся на разных стадиях своего развития.

Обычно организм поддерживает динамическое, но относительно стабильное количество клеток в кровотоке. Клетки стареют, умирают и удаляются из кровообращения. Их потеря возмещается новыми клетками, которые продуцирует костный мозг. Когда необходимо возместить недостаток определенного типа клеток (лейкоциты, эритроциты или тромбоциты), стволовые клетки начинают делиться. Появляются клетки, которым необходимо пройти несколько стадий созревания, чтобы они стали полноценными, способными выполнять свои функции. Обычно только полностью созревшие клетки выходят из костного мозга в кровоток.

При МПН в костном мозге возникают очаги гиперплазии (избыточной продукции) предшественников определенных типов клеток крови, что приводит к увеличению количества их зрелых форм. Помимо этого, из-за бурного роста предшественников в костном мозге страдают другие ростки нормальных клеток крови. Всё это приводит к тому, что появляются симптомы, связанные с перепроизводством одних типов клеток и дефицитом других.

Типы миелопролиферативных неоплазий

Наиболее часто встречается следующее миелопролиферативные неоплазии:

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелолейкоз, хроническая миелогенная лейкемия) (ХМЛ) — обычно встречается у взрослых (в основном в возрасте старше 65 лет), дети болеют очень редко. В начале заболевания редко присутствует симптоматика, поэтому ХМЛ обычно диагностируется случайно во время сдачи анализа крови по поводу других причин. Начальные симптомы не специфичны, похожи на менее серьезные заболевания. Обычно пациент жалуется на слабость, дискомфорт в животе, который вызван увеличением селезенки, а также на необъяснимую потерю веса.

ХМЛ — это следствие генетической мутации, называемой BCR / ABL1, в результате чего происходит избыточная продукция гранулоцитов (подгруппа белых клеток крови, лейкоцитов). Если заболевание не лечить со временем развивается анемия, ухудшается иммунитет, появляются серьёзные подкожные кровоизлияния, увеличивается селезенка.

Полицитемия вера (первичная полицитемия, истинная полицитемия) — заболевание, при котором в костном мозге образуется слишком много предшественников эритроцитов. Перепроизводство клеток возникает при отсутствии задействования нормальных механизмов регуляции выработки эритроцитов. В кровь из костного мозга выбрасывается слишком большое количество эритроцитов. Это увеличивает вязкость крови, ее движение по сосудам замедляется, повышается риск тромбообразования, что обуславливает появление следующей симптоматики: головной боли, головокружение, проблемы со зрением.

Причина возникновения полицитемии вера — это генетическая мутация. Существуют и другие причины, которые приводят к увеличению количество эритроцитов в кровотоке; например, хронический дефицит кислорода в крови, который возникает при эмфиземе, хронической обструктивной болезни легких или длительном проживание на высокогорье. Такое состояние называют реактивной или вторичной полицитемией.

Первичный миелофиброз (ПМФ, ранее известный как хронический идиопатический миелофиброз и агногенная миелоидная метаплазия) — заболевание, при котором клетки соединительной ткани разрастаются в костном мозге, мешают ему нормально функционировать. Это может привести к появлению очагов экстрамедуллярной гемопоэза (выработке клеток крови вне костного мозга, обычно в печени или селезенке). При данном заболевании эритроциты, попадающие в кровоток, как правило, неправильной формы, похожи на капли, а не на вогнутые в центре круги. Малое количество эритроцитов, их функциональная несостоятельность, приводит к кислородному голоданию тканей организма.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — заболевание, характеризующееся появлением большого количества мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов) в костном мозге, а также устойчивым и значительным повышением количества тромбоцитов в крови, избыток которых ухудшает реологию крови, что увеличивает риск тромбообразования (возникновения инсульта головного мозга, инфаркта сердца).

С другой стороны, так как тромбоциты функционируют неправильно, при эссенциальной тромбоцитопении, возможно, появление серьезных кровотечений. Заболевание не следует путать со вторичным (реактивным) тромбоцитозом, когда повышенное количество тромбоцитов в крови, связано с неопухолевыми поражениями костного мозга. Вторичный тромбоцитоз встречается при дефиците железа, инфекционных заболеваниях или аутоиммунных (например, ревматоидном артрите), а также, когда удалена селезенка.

Для МПН характерно медленное прогрессирование, новые симптомы появляются по мере увеличения количества клеток в крови

Хотя миелопролиферативные неоплазии относятся к неизлечимым заболеваниям, их медленное развитие, а также современные методы лечения позволяют на протяжении многих лет контролировать болезнь. Для каждой из МПН существует своя вероятность перехода в острый лейкоз. Если это происходит, то течение болезни резко ускоряется, симптомы становятся более выраженными, что требует более агрессивного подхода в лечении.

Признаки и симптомы

Проявления МПН весьма вариабельны — от полного отсутствия видимых признаков болезни до острого развития опасных для жизни осложнений. На протяжении нескольких лет заболевание может себя никак не проявлять, стать «неожиданной находкой» в период прохождения медицинского обследования. Хотя для каждой миелопролиферативной неоплазии характерен свой набор симптомов, некоторые из них являются общими для этой группы заболеваний, например, такие как:   

• необъяснимая потеря веса;
• быстрая утомляемость и слабость;
• увеличенная селезенка (спленомегалия) — старые или аномальные клетки депонируются в органе, они извлекаются из кровотока. Спленомегалия приводит к появлению чувства распирания в левом подреберье;
• желудочно-кишечное кровотечение или подкожные, причиной которых является недостаток нормальных тромбоцитов;
• ночной профузный пот;
• боль в костях и суставах;
• бледность кожных покровов из-за анемии (недостаток гемоглобина в крови);
• частые инфекционные заболевания;
• головная боль, головокружение, чувство онемения в конечностях, проблемы со зрением.

Чрезмерное количество эритроцитов в крови при полицитемии вера повышает ее вязкость, что приводит к появлению головной боли, головокружению, зрительным нарушениям, зуду, парестезиям (онемение или покалывание в конечностях). Для полицитемии вера характерно развитие таких осложнений: язвы желудка, образование камней в почках, флеботромбоза, инсульта головного мозга, сердечной недостаточности.

Полицитемия вера и первичная тромбоцитемия могут прогрессировать до миелофиброза, особенно часто это происходит у пациентов старше 60 лет. На ранних стадиях миелофиброз обычно себя никак не проявляет. По мере его прогрессирования у больных появляются слабость, одышка, увеличивается селезенка. В конечном итоге костный мозг практически полностью замещается соединительной тканью, продукция клеток крови резко сокращается.

Лабораторные анализы

Большое значение при постановке диагноза миелопролиферативных неоплазий имеют:

Общий анализ крови

Клинический анализ крови с цитоморфологическим исследованием используется при диагностике и мониторинге МПН. С его помощью проводится изучение количественного и качественного состава форменных элементов крови. Морфологическое описание клеток периферической крови предоставляют информацию об их размере, форме и относительной зрелости.

Развернутый клинический анализ крови может помочь определить серьезность выявленных изменений в составе крови, диагностировать их причину, контролировать течение заболевания и определить эффективность проводимого лечения.

• Для полицитемии вера характерно увеличение количества эритроцитов, тромбоцитов и иногда лейкоцитов.
• При миелофиброзе в крови часто выявляются незрелые гранулоциты, деформированные каплеобразные эритроциты и незрелые эритроциты, имеющие ядра, количество лейкоцитов и эритроцитов часто уменьшено.
• При тромбоцитемии количество тромбоцитов значительно увеличено, наряду с этим встречаются гигантские тромбоциты, конгломераты слипшихся клеток.

Изменения в клеточном составе крови встречаются не только при МПН, но и при многих других заболеваниях. Поэтому для исключения или подтверждения диагноза необходимы исследование костного мозга и генетические тесты.

Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга

Выявление мутаций в генах JAK2, MPL или CALR позволяет поставить окончательный диагноз

Если врач подозревает, что не всё в порядке с костным мозгом, то он может назначить или аспирационную биопсию или трепанобиопсию. Цель этих процедур — получить образец костного мозга для дальнейшего исследования. Врач-морфолог, рассматривая биопсийный материал под микроскопом и оценивая нарушения костного мозга, уже на этом этапе диагностического поиска может предоставить информацию, позволяющую поставить окончательный диагноз. Тем не менее это не всегда так, порой приходится проводить дополнительные тесты, чтобы подтвердить диагноз.

• Цитогенетический анализ включает микроскопическое исследование хромосом. Материалом для исследования может быть кровь или костный мозг. Этот анализ позволяет выявить нарушения в хромосомном аппарате, которые встречаются при хроническом миелобластном лейкозе.
• Генетические тесты позволяющие выявить определенные мутации — важный инструмент в диагностике и выборе лечения МПН.
  • Тест на BCR-ABL — транслокация в гене BCR / ABL1 встречается при хроническом миелоидном лейкозе.
  • JAK2 тест — мутация, которая выявляется при полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и первичном миелофиброзе.
  • Тест MPL — мутация, связанная с эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом.
  • Тест CALR — мутации, которая встречается при эссенциальной тромбоцитемии и первичном миелофиброзе.

Анализ на эритропоэтин

Эритропоэтин — это гормон, который стимулирует костный мозг, заставляют его больше производить эритроцитов. При полицитемии вера его уровни в крови очень низкие или он вообще отсутствует. При вторичной полицитемии его уровни, как правило, выше нормы.

Методы лучевой диагностики

Рентгенологическое исследование и другие методы медицинской визуализации назначается с целью поиска очагов скопление аномальной клеток в средостении, селезенке и печени.

Лечение

Миелопролиферативные неоплазии на сегодняшний день считаются неизлечимыми заболеваниями. Основными целями лечения являются замедление темпов прогрессирования болезни, борьба с ее проявлениями и осложнениями. Применение тех или иных вариантов лечения во многом зависит от типа МПН, выраженности симптоматики заболевания. Ниже приведены примеры терапевтических подходов.

• Для некоторых пациентов подходит выжидательная тактика, которая предусматривает пристальное наблюдение (регулярное посещение своего врача, периодическая сдача анализов). Как правило, пациенту рекомендуется прием аспирина с целью предотвращения образования тромбов.
• Флеботомия (кровопускание) — процедура, которая аналогична сдаче донорской крови, применяется часто при полицитемии вера, позволяет удалить избыток клеток из кровообращения. При полицитемии вера частые терапевтические флеботомии нормализуют количество эритроцитов в крови, что приводит к облегчению симптоматики заболевания, предотвращает развитие осложнений.
• Существует и лекарственные средства, которые способны сократить количество «ненужных» клеток. Примером такого лекарства является химиотерапевтический препарат. гидроксимочевина, она может сократить количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, не причиняя серьёзный вред организму (у этого цитостатика мало побочных эффектов).
• Переливание крови используется для восполнения недостатка клеточных элементов в кровотоке (нормальных эритроцитов или тромбоцитов), который возникает из-за болезни или применения химиотерапевтических препаратов.
• Если увеличена селезенка, она может быть удалена хирургическим путем. В случае невозможности выполнения хирургического вмешательства, проводится лучевая терапия на селезенку. Это позволяет убрать из организма аномальные клетки.
• Химиотерапия, подобная той, что применяется при лечении острого миелоидного лейкоза, используется в тех ситуациях, когда течение миелопролиферативных заболеваний осложняется бластным кризом. Из костного мозга в кровь попадает большое количество аномальных бластов (предшественников зрелых клеток крови).
• При тяжёлой форме заболевания или ее прогрессирование показана трансплантация костного мозга (другое название — трансплантация гемопоэтических клеток). В настоящее время данный метод лечения МПН считается единственным, который способен избавить пациента от заболевания.
• Используется также таргетная терапия, позволяющая ингибировать аномальные белки. Их появление связано с генетическими мутациями, которые выявлены при некоторых миелопролиферативных неоплазиях. Например, при хронической миелоидной лейкемии применяются ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб), блокирующие аномальный белок BCR-ABL.
• Руксолитиниб ингибирует белок JAK2, он используется при лечении первичного миелофиброза среднего и высокого риска и миелофиброза, который возник на фоне полицитемии или тромбоцитемии. Эффективность других таргетных препаратов изучаются в клинических исследованиях.

Заметили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter, чтобы сообщить нам.